Bereits im frühen 17. Jh. stand auf dem Grundstück des späteren Haxthausenhofes ein ansehnlicher Hof. Vor 1717 erwarb der fürstbischöfliche Hofrat Freiherr Simon Hilmar von Haxthausen zu Dedinghausen die Anlage. Das alte Haupthaus wurde aufwändig umgebaut und erweitert. Über einem oberirdischen Kellergeschoss entstand ein zweigeschossiges Fachwerkdielenhaus mit repräsentativem Saal. Ergänzt wurde das Ensemble durch einen ebenfalls in Fachwerkbauweise ausgeführten Eckturm, der späten ein Satteldach erhielt.
1793 gerieten die Eigentümer in Finanznot. Das Fürstbistum übernahm den Hof. Im Vordergebäude des Haupthauses wurde 1798 das erste Krankenhaus des Hochstifts Paderborn eingerichtet. Behandelt wurden primär arme Bedienstete, die möglichst rasch wieder arbeitstauglich gemacht werden sollten. Schon 1805 zog das Krankenhaus aus und die Familie von Haxthausen wieder ein. 1891 erwarb Josef Schöningh aus der Paderborner Verlegerfamilie das Anwesen. Es wurde durch einen nordöstlichen Anbau erheblich erweitert und die Südfassade erneuert. Ein dreistöckiger Treppenturm ergänzte den stattlichen, nun malerisch verwinkelten Hof.
Der Haxhausenhof wurde 1945 durch Bomben schwer getroffen. Erhalten blieben der Ostteil und das Erdgeschoss des Turmes. Dr. Hans Schöningh ließ diese Gebäudereste 1952 zu einer kleineren Stadtvilla umbauen; der Turm war nun rund.
Der Haxthausenhof prägte auch in der Nachkriegszeit das Bild der Innenstadt, obwohl um das Grundstück neue Nachbargebäude entstanden, die den Hof buchstäblich in den Schatten stellten. Im Westen nahm 1958 die Reineke-Mühle den Betrieb auf. Dort wird noch heute für die 1889 in Salzkotten gegründete Brotfabrik gleichen Namens Mehl hergestellt. Im Osten stand die Meinwerk-Schule. Sie wurde 1974 abgerissen. Auf dem Grundstück errichtete die Sparkasse Paderborn (seit 2012: Sparkasse Paderborn-Detmold) einen Neubau, der im Laufe der Jahre erheblich erweitert wurde. Im Süden erhebt sich seit 1981 die PaderHalle am Maspernplatz.
1971 verkaufte die Familie Schöningh den Haxthausenhof. Die Stadt Paderborn erwarb ihn, um 1974 die neu gegründete Städtische Musikschule einzurichten. 2005 zog diese an den Gierswall um. Das alte Gebäude war vor allem aufgrund des hohen Wasserstandes des Pader marode; es wurde 2006 abgerissen. Zurück blieben das von der alten Mauer umgebene Grundstück, dahinter einige mächtige Plantanen sowie der einst vor dem Hof stehende, aus China stammende Gingko-Baum.
2018/19 wurde das Grundstück zusammen mit dem Umfeld von PaderHalle und Maspernplatz, dem Gelände der ehemaligen Gärtnerei Kehl-Schwarze und dem Inselspitzenweg Teil des Großprojekts "Umgestaltung Mittleres Paderquellgebiet", das ab April 2019 die Flusslandschaft Pader wahrnehmbar macht.
