Obwohl eine stürmische Entwicklung wie in den Rhein- und Ruhrstädten ausblieb, erfasste die Industrielle Revolution in der zweiten Hälfte des 19. Jh. auch Paderborn. Wichtige Entwicklungsfaktoren waren Eisenbahn und Militär. 1850 wurde die Paderstadt an das deutsche Eisenbahnnetz angeschlossen und der neue Bahnhof eröffnet. Man baute ihn außerhalb des alten Mauerrings an der Ausfallstraße nach Salzkotten, die zu einer Achse der zukünftigen Stadtentwicklung wurde.
Ab 1853 konnte man von Hamm über Paderborn und Warburg Halle und Leipzig erreichen. 1858 entstand mit der Reparaturwerkstatt am Bahnhof der erste größere Betrieb Paderborns. Der Anstieg des Personen- und Güterverkehrs machte die Einrichtung des Nordbahnhofs (1906) und des Kasseler-Tor-Bahnhofs (1909) erforderlich. 1913 kam das Wagenwerk an der Hermann-Kirchhoff-Straße dazu.
In den letzten Kriegswochen lagen Bahnhof und Ausbesserungswerk unter besonders heftigem Beschuss, da über diese Bahnstrecke die im „Ruhrkessel“ kämpfenden deutschen Truppen mit Munition und Nachschub versorgt wurden.
Nach der Teilung Deutschlands verlagerte sich der westdeutsche Bahnverkehr auf die Nord-Süd-Achse. Paderborn geriet ins Hintertreffen, bis die Stadt ab 1970 über Kassel wieder fester ins Streckennetz eingebunden wurde. Die Wiedervereinigung ließ die Ost-West-Achse neu erstarken. Zwischen Paderborn und Bielefeld verkehrt außerdem eingleisig die Senne-Bahn.
Das schlichte, 1953 neu errichtete Bahnhofsgebäude wurde im November 2021 abgerissen und durch einen Neubau ersetzt, der modernen Bedürfnissen gerecht wird. Arbeiten sind in diesem Bereich gefährlich, da möglicherweise Blindgänger aus dem Zweiten Weltkrieg im Boden stecken.
