Der Abdinghof hat seinen Namen vom gleichnamigen Benediktinerkloster, das Meinwerk (1009-1036 Bischof von Paderborn) 1014 gründete. Eine erste Saalkirche aus Fachwerk entstand 1015/16, die im Anschluss errichtete Abdinghofkirche wurde 1031 geweiht. Eventuell nach einem Feuer baute man eine 1078 geweihte neue Kirche. In der zweiten Hälfte des 12. Jh. kam unterhalb des Südturms die sog. Abtskapelle hinzu.
Im südlichen Anschluss stand das Kloster, dessen Bauten im 17. und 18. Jh. erheblich erweitert und ergänzt wurden. Nach der Aufhebung des Klosters im Zuge der Säkularisation 1803 wurde die Anlage vor allem militärisch als Kavallerie-Kaserne, Offiziersreitschule oder Wehrbezirkskommando genutzte. Die Kirche diente nach ihrer Profanierung (1817) gar als Pferdestall sowie Lager für Futter und Ausrüstung.
1863 beendete der preußische Staat die militärische Nutzung und aber die Kirche der evangelischen Gemeinde Paderborn. Das Gebäude musste grundlegend saniert werden, was sich über sieben Jahre hinzog. Dabei bekamen die Türme hohe, spitze Helme. Anfang April 1871 konnte die evangelische Gemeinde die umgebaute, neu eingerichtete Abdinghofkirche weihen.
Kloster und Kirche wurden 1945 bis auf die Außenmauern zerstört. Die Kirche erstand bis 1951 neu, wobei die Türme nunmehr Satteldächer erhielten. Die Ruinen des Klosters wurden 1951/52 abgerissen, um Platz für die neue Paderborner Stadtverwaltung zu schaffen, die zwischen 1956 und 1958 entstand. Zeitgleich baute man die evangelische Lutherschule und legte den Franz-Stock-Platz an.
Der Stadtverwaltung wurde als Westteil die Städtische Galerie angeschlossen, die Gemälde u. a. Kunstwerke zeigte. Im ‚Untergrund‘ blieben Reste des Kreuzgangs erhalten. Im Zuge weiterer Sanierungen und Neugestaltungen zwischen 1959 und 1961 baute man zwischen Abtskapelle und Galerie ein Pfarrhaus.
Im Zuge einer Neugestaltung der Paderborner Museen zog die Galerie aus. Das Gebäude wurde vom Architekten Tido Brussig als Stadtmuseum neu geplant, umgebaut und vergrößert. Schon 2000/01 hatte es eine neue Fassade erhalten. 2015 wurde das Stadtmuseum im Adam-und-Eva-Haus geschlossen, im Oktober 2017 öffnete es an neuer Stätte seine Pforten. Garten und Kreuzgang des alten Klosters sind heute Teile des Museum und über dieses zugänglich.
Seit 2009 umgibt den Vorplatz der Abdinghofkirche wieder eine Steinmauer mit Eisengitterzaun. Die Pflasterung markiert zudem längst verschwundene, aber archäologisch nachgewiesene Bauelemente.
